2025年10月7日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院揭曉了當(dāng)年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的歸屬——美國(guó)科學(xué)家瑪麗·布倫科、弗雷德·拉姆斯德爾與日本科學(xué)家坂口志文，因在外周免疫耐受領(lǐng)域的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，共同摘得這一生命科學(xué)領(lǐng)域的最高榮譽(yù)。他們的研究，揭開了人體免疫系統(tǒng)“不打內(nèi)戰(zhàn)”的核心秘密，找到了守護(hù)免疫平衡的“安全衛(wèi)士”，為全球數(shù)十億人的健康帶來(lái)了革命性的治療希望。
要理解這項(xiàng)獲獎(jiǎng)成果，我們不妨先把人體免疫系統(tǒng)比作一支精密的“國(guó)防軍隊(duì)”。每天，我們的身體都會(huì)遭遇成千上萬(wàn)種細(xì)菌、病毒等外來(lái)病原體的侵襲，這支“軍隊(duì)”的核心使命，就是精準(zhǔn)識(shí)別并消滅這些“敵人”，守護(hù)身體穩(wěn)態(tài)。但難題在于，有些“狡猾的”病原體會(huì)偽裝成人體細(xì)胞的模樣，更關(guān)鍵的是，免疫系統(tǒng)如何避免“誤傷友軍”——也就是自身的正常組織細(xì)胞，從而防止“內(nèi)戰(zhàn)”爆發(fā)？
長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界普遍認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的“辨友識(shí)敵”全靠“中樞免疫耐受”這一機(jī)制。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，免疫細(xì)胞在胸腺等“中樞訓(xùn)練營(yíng)”發(fā)育成熟時(shí)，會(huì)經(jīng)歷一場(chǎng)嚴(yán)格的“自檢”：一旦發(fā)現(xiàn)自己有攻擊自身組織的傾向，就會(huì)被淘汰或改造，最終進(jìn)入血液的免疫細(xì)胞，大多不會(huì)誤傷身體，這也被視為防止自身免疫性疾病的“第一道防線”。
直到20世紀(jì)80年代，日本科學(xué)家坂口志文率先打破了這一固有認(rèn)知。當(dāng)時(shí)，他在日本愛知縣癌癥中心研究所工作時(shí)，注意到一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象：如果切除新生小鼠的胸腺，小鼠的免疫系統(tǒng)會(huì)變得極度活躍、失控暴走，最終引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫性疾病——這說(shuō)明，僅靠中樞免疫耐受，無(wú)法完全維持免疫系統(tǒng)的平衡。隨后，坂口志文做了一個(gè)突破性實(shí)驗(yàn)：他將健康小鼠的成熟T細(xì)胞注入這些切除胸腺的小鼠體內(nèi)，意外發(fā)現(xiàn)小鼠的自身免疫性疾病竟然被治愈了。
這個(gè)實(shí)驗(yàn)給出了一個(gè)明確的信號(hào)：在胸腺之外的外周免疫系統(tǒng)——也就是身體防御的“前線戰(zhàn)場(chǎng)”上，一定存在某種能調(diào)控免疫反應(yīng)的“安全衛(wèi)士”。經(jīng)過(guò)多年潛心研究，坂口志文終于在1995年找到了這種神秘細(xì)胞，并將其命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。他在《免疫學(xué)雜志》上發(fā)表的里程碑式論文指出，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是T細(xì)胞的特殊亞群，就像免疫系統(tǒng)的“剎車”，能精準(zhǔn)抑制那些失控的、會(huì)攻擊自身的免疫細(xì)胞，保護(hù)機(jī)體免受自身免疫性疾病的侵害。這一發(fā)現(xiàn)，為外周免疫耐受這一全新研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)。
不過(guò)，坂口志文的發(fā)現(xiàn)最初并未得到廣泛認(rèn)可，不少科學(xué)家對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的存在和功能持懷疑態(tài)度。真正為這一發(fā)現(xiàn)提供關(guān)鍵證據(jù)的，是美國(guó)科學(xué)家瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們的研究，始于一種奇特的小鼠。
早在20世紀(jì)40年代，美國(guó)橡樹嶺國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員就發(fā)現(xiàn)，一種雄性小鼠生來(lái)就會(huì)出現(xiàn)皮膚鱗屑狀脫落、脾臟和淋巴結(jié)極度腫大的癥狀，往往只能存活幾周。研究人員推測(cè)，這種疾病的致病基因突變可能位于X染色體上——因?yàn)榇菩孕∈笥袃蓷lX染色體，一條健康的染色體就能讓它們勉強(qiáng)存活。但在當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件下，要從龐大的基因組中找到這個(gè)突變基因，無(wú)異于大海撈針。
直到20世紀(jì)90年代，分子生物學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，布倫科和拉姆斯德爾團(tuán)隊(duì)才開啟了艱難的“尋因之路”。他們憑借非凡的耐心和對(duì)技術(shù)的創(chuàng)造性應(yīng)用，經(jīng)過(guò)不懈努力，終于在2001年找到了導(dǎo)致小鼠患病的突變基因，并發(fā)現(xiàn)這種基因在人體內(nèi)的同源基因FOXP3發(fā)生突變時(shí)，會(huì)引發(fā)一種罕見但嚴(yán)重的自身免疫性疾病。這一發(fā)現(xiàn)，不僅印證了“免疫系統(tǒng)失控會(huì)引發(fā)自身攻擊”的猜想，更讓全球科學(xué)界開始關(guān)注FOXP3基因的功能——它很可能就是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的“總開關(guān)”。
2003年，坂口志文的團(tuán)隊(duì)將這些發(fā)現(xiàn)串聯(lián)起來(lái)，完成了最終的“拼圖”：他們證實(shí)，F(xiàn)OXP3基因直接控制著調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能。也就是說(shuō)，F(xiàn)OXP3基因正常，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞就能正常工作，免疫系統(tǒng)就能維持平衡；一旦FOXP3基因發(fā)生突變，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞就會(huì)功能失常，免疫系統(tǒng)就會(huì)失控攻擊自身，引發(fā)自身免疫性疾病。至此，三位科學(xué)家的研究形成了完整的邏輯鏈條，徹底揭開了外周免疫耐受的核心機(jī)制。
或許有人會(huì)問，這項(xiàng)看似高深的基礎(chǔ)研究，和我們的日常生活有什么關(guān)系？答案是，它與全球約十分之一人口的健康息息相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，正困擾著全球數(shù)十億人，而這些疾病的核心病因，正是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常或FOXP3基因突變，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“內(nèi)戰(zhàn)”爆發(fā)，攻擊自身正常組織。
三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，不僅解答了“免疫系統(tǒng)如何維持平衡”的科學(xué)難題，更直接推動(dòng)了醫(yī)學(xué)治療的革命性進(jìn)展。正如諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)委潘嬙教授所說(shuō)，這是一項(xiàng)具有重要臨床意義的基礎(chǔ)性研究，目前已有超過(guò)200項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
從臨床應(yīng)用來(lái)看，這項(xiàng)成果的價(jià)值體現(xiàn)在“雙向調(diào)控”的巨大潛力上。一方面，對(duì)于自身免疫性疾病患者，可以通過(guò)提升調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，讓免疫系統(tǒng)重新恢復(fù)對(duì)自身組織的耐受，從而從根源上抑制病情發(fā)展——目前，低劑量白細(xì)胞介素-2（IL-2）療法已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的臨床試驗(yàn)中取得顯著成效，它能精準(zhǔn)“喂養(yǎng)”調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，強(qiáng)化其“剎車”功能，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。另一方面，對(duì)于癌癥患者，可以通過(guò)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，解除其對(duì)腫瘤免疫的抑制，讓免疫系統(tǒng)重新“覺醒”，全力攻擊癌細(xì)胞——這為癌癥免疫治療開辟了全新路徑。
除此之外，這項(xiàng)研究還為器官移植、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域帶來(lái)了新的希望。在器官移植中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)移植器官的排斥反應(yīng)，提高移植成功率；在漸凍癥（ALS）等神經(jīng)退行性疾病中，Treg細(xì)胞療法已完成首例患者給藥，部分患者的疾病進(jìn)展得到了有效延緩。
回望這項(xiàng)跨越近40年的科學(xué)探索，我們能看到三位科學(xué)家的堅(jiān)守與勇氣：坂口志文敢于挑戰(zhàn)主流認(rèn)知，在質(zhì)疑中堅(jiān)守自己的研究方向；布倫科和拉姆斯德爾不畏艱難，在“大海撈針”般的實(shí)驗(yàn)中尋找關(guān)鍵基因；他們接力探索，最終將一項(xiàng)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為守護(hù)人類健康的“利器”。這也正是諾貝爾獎(jiǎng)的意義所在——表彰那些看似“無(wú)用”的基礎(chǔ)研究，因?yàn)樗鼈兺刂平馊祟惤】惦y題的終極答案。
諾貝爾委員會(huì)在頒獎(jiǎng)詞中評(píng)價(jià)道：“他們的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了外周免疫耐受這一全新研究領(lǐng)域，推動(dòng)了癌癥和自身免疫性疾病治療的發(fā)展，為人類理解免疫系統(tǒng)功能、守護(hù)健康奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)?！比缃?，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究仍在持續(xù)推進(jìn)，科學(xué)家們正在探索更多調(diào)控其功能的方法，試圖讓這項(xiàng)諾獎(jiǎng)成果惠及更多患者。
從實(shí)驗(yàn)室里的微小細(xì)胞，到惠及全球的臨床療法，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的背后，是科學(xué)的力量，更是人類對(duì)健康的不懈追求。三位科學(xué)家用他們的智慧和堅(jiān)守，為我們揭開了免疫平衡的密碼，也讓我們相信，只要持續(xù)投入基礎(chǔ)研究，終有一天，那些曾經(jīng)困擾人類的疑難疾病，都將被一一攻克。
